肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，KRAS突變靶向治療新突破

從目前的臨床實(shí)踐應(yīng)用來看，肺癌中的主要基因變異包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、

KRAS等。今天我們分享KRAS基因突變患者的治療選擇。

KRAS它是在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因。1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS。但36年過去了，科學(xué)家始終沒有找到對(duì)付它的辦法，于是給它冠以“不能開發(fā)藥物的癌癥靶點(diǎn)”的惡名。KRAS突變是非小細(xì)胞肺癌一個(gè)重要的驅(qū)動(dòng)基因，在西方人群中KRAS突變發(fā)生率達(dá)到20-30%，在亞洲人群這一發(fā)生率也達(dá)到7-10%。

中國肺腺癌中KRAS突變比例為8.3%，優(yōu)勢(shì)人群為男性、吸煙史、浸潤性黏液型腺癌和實(shí)體型腺癌，G12C最常見（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，見圖2。

荷蘭的一個(gè)回顧性研究顯示，晚期KRAS突變NSCLC一線化療采用紫杉醇方案的療效最佳，總有效率50%，聯(lián)合貝伐單抗時(shí)更高達(dá)62%，培美曲賽方案的總有效率為21%，吉西他濱方案的總有效率為25%。

 目前正在研究中的與非小細(xì)胞肺癌有關(guān)的抑制免疫檢查點(diǎn)的抑制劑主要都針對(duì)PD-1/PD-L1和CTLA-4信號(hào)通路                  

                   Atezolizumab一線治療PD-L1表達(dá)陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC

            

            Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑對(duì)比培美曲塞和卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，123例患者不論PD-L1表達(dá)高低且不攜帶EGFR或ALK突變。

              

                     Pembrolizumab對(duì)比含鉑化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，305例患者PD-L1≥50%且不攜帶EGFR或ALK突變。

       含鉑化療組有82例患者失敗或進(jìn)展后切換到Pembrolizumab治療，17例部分緩解，總有效率為20.7%。

由于KRAS的突變類型多，下游信號(hào)通路復(fù)雜，導(dǎo)致之前設(shè)計(jì)的各種靶向藥物，都未能獲得良好的治療效果，甚至還會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以至于美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南都無奈地指出：KRAS突變的癌癥患者，目前還沒有可用的靶向藥物。

在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變， 安進(jìn)公司小分子KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510打開了歷史性的缺口，讓我們看到了靶向治療的希望。其Ⅰ期臨床結(jié)果，在今年ASCO年會(huì)公布。

該研究納入了KRASG12C突變經(jīng)治的晚期實(shí)體瘤患者，用AMG510治療（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可評(píng)估療效，包括10例NSCLC及19例CRC。這些患者既往都接受過≥2線的治療方案。

在10例NSCLC患者中，ORR（客觀有效率）創(chuàng)下史上新高，達(dá)到50%，而DCR（疾病控制率）更是滿分100%！對(duì)于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510即將帶來救贖。

會(huì)上也分享了幾個(gè)案例，其中一個(gè)NSCLC女性61歲患者在接受了放化療、免疫PD1治療進(jìn)展后，使用AMG510（180mg）治療，達(dá)到了PR，持續(xù)了27.4周以上。另一個(gè)為55歲男性NSCLC患者，既往接受過五線治療失敗（包括化療、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）后用AMG510（360mg），腫瘤縮小了67%，并且在用藥18周時(shí)達(dá)到完全緩解CR。

安全性方面，6例患者經(jīng)歷嚴(yán)重AE，但是沒有1例與AMG-510相關(guān)。治療相關(guān)不良反應(yīng)大多都是1-2級(jí)，3級(jí)只有貧血和腹瀉各1例。

            ARS-1620

    在細(xì)胞模型中，ARS-853能夠與結(jié)合了GDP的KRAS G12C突變蛋白產(chǎn)生共價(jià)作用，讓它轉(zhuǎn)變?yōu)椤笆Щ睢钡臉?gòu)象。Wellspring Biosciences

    劉異博士團(tuán)隊(duì)在ARS-853的基礎(chǔ)上重新設(shè)計(jì)出ARS-1620，活性提高了10倍。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌和胰腺導(dǎo)管腺癌的病人來源KRAS突變G12C的腫

    瘤移植小鼠，ARS-1620有著很好的抑制腫瘤產(chǎn)生效果，并且可以有效抑制下游ERK磷酸化激活通路，激活凋亡，小鼠口服高濃度（1000mg/kg）

    一周，沒有觀察到毒性。然而ARS-1620對(duì)KRAS突變G12V沒有療效。

                司美替尼（Selumetinib，AZD6244）

    三期臨床試驗(yàn)SELECT-1共納入510例KRAS突變晚期NSCLC，按1:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入司美替尼（口服75mg 每天二次）+多西

    他賽組或多西他賽單藥組。司美替尼+多西他賽組的總有效率雖然更高（20.1% Vs 13.7%，P=0.05），但中位PFS和OS沒有

    顯著性差異（PFS：3.9月Vs 2.8月，OS：8.7月Vs 7.9月），而且3級(jí)或以上不良反應(yīng)比例明顯增加（67% Vs 45%）。

            KRAS G12C和G12V患者對(duì)司美替尼+多西他賽組更敏感，但PFS和OS沒有差異。

    曲美替尼（Trametinib）

    二期臨床試驗(yàn)（NCT01362296）共納入129例KRAS突變晚期NSCLC，按2:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入曲美替尼組（口服2mg每天一次）

    或多西他賽組。曲美替尼組和多西他賽組的總有效率和中位無進(jìn)展生存期沒有差異（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周）

    ，曲美替尼組的中位總生存期為8個(gè)月，多西他賽組的中位總生存期仍不成熟。

            RO4987655（CH4987655）

    一期劑量擴(kuò)展臨床試驗(yàn)，RO4987655口服8.5mg每天二次，其中18例KRAS突變NSCLC。2例（11%）部分緩解，其中一名

    服用RO4987655（5mg每天二次）已經(jīng)超過56周。

            Abemaciclib（LY2835219）

            JPBA一期臨床試驗(yàn)，29例KRAS突變晚期NSCLC，僅1例部分緩解，疾病控制率55%，中位無進(jìn)展生存期2.8月。3級(jí)或以上不良反

    應(yīng)主要是白細(xì)胞減少（10%）、中性粒細(xì)胞減少（10%）、腹瀉（5%）和血小板減少（7%）等。

    帕博西尼（Palbociclib）

    帕博西尼聯(lián)合PD-0325901（一種MEK抑制劑）的一期臨床試驗(yàn)，納入25例KRAS突變實(shí)體瘤，其中17例晚期NSCLC。總有效率4%，

    疾病控制率72%。

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