表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20插入（ex20ins）突變是一種罕見的非小細胞肺癌（NSCLC）突變，目前尚無有效的靶向治療。

Mobocertinib（TAK-788）是不可逆的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），近期，評估Mobocertinib用于經治的EGFR ex20ins

突變晚期NSCLC療效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果在Cancer Discover發表，Mobocertinib（160mg/D）治療的客觀緩解率（ORR）

為43%，中位緩解持續時間（DOR）為14個月，中位無進展生存期（PFS）為7個月，治療相關不良事件可控可接受。

研究背景

EGFR ex20ins突變約占NSCLC EGFR突變的4%～12%，目前尚無針對性的靶向藥物用于治療這種罕見突變NSCLC。EGFR ex20ins

突變的結構、臨床前和臨床特征表明，其激活EGFR激酶結構域的作用獨特，缺少EGFR 外顯子21 L858R突變和外顯子19缺失突變的

典型結構性變化，導致目前獲批用于EGFR常見突變NSCLC的第一、第二和第三代EGFR TKIs的療效不佳。因此，對于此類突變患者，

鑒定具有治療活性的EGFR TKIs和其他治療策略一直是研究熱點。

由于尚無獲批的靶向治療藥物，EGFR ex20ins突變NSCLC患者目前只能接受化療、免疫治療或用于其他EGFR突變的TKIs治療。

然而，EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者接受第一和第二代EGFR TKIs治療的反應率不足30%，無進展生存期（PFS）≈3個月；

一線全身含鉑雙藥化療的治療反應率為50%～63%，多數患者于6個月內出現疾病進展，中位PFS 4.1～6.4個月；未經選擇的NSCLC

患者接受多西他賽單藥二線治療的客觀緩解率（ORR）為14%，中位PFS為3.0個月，中位DOR約為6個月，雷莫蘆單抗+多西他賽聯

合治療的ORR為23%，中位PFS為4.5個月；攜帶EGFR ex20ins突變的非初治NSCLC患者似乎不能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益，

ORR為0%，中位PFS為2個月；Poziotinib是第三代EGFR TKI，體外研究顯示可有效抑制EGFR ex20ins突變，但治療EGFR ex20ins

突變NSCLC患者的療效有限，ORR只有15%～19%，中位PFS為4～6個月，中位DOR為7.4個月，另一個第三代EGFR TKI奧希替尼采

用高于獲批劑量（160mg/日）二線及二線后治療EGFR ex20ins突變NSCLC顯示了一定臨床療效，ORR為25%，中位PFS為9.7個月，

中位DOR為5.7個月；最近的一項臨床前研究中，選擇性EGFR ex20ins抑制劑DS-2087b能抑制表達EGFR ex20ins的Ba/F3細胞增殖，

并具有一定選擇特異性；Tarloxotinib是一種低氧激活的泛ERBB激酶抑制劑前體藥物，在EGFR ex20ins突變NSCLC中顯示了臨床前療效，

但在一項小型Ⅱ期研究中的ORR為0%（最佳緩解為6/11例患者病情穩定）；Amivantamab是靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，用于

EGFR ex20ins和其他EGFR突變的NSCLC患者，臨床前和早期臨床數據支持Amivantamab具有治療作用，研究者評估的ORR為36%，

中位PFS為8.3個月。

Mobocertinib是不可逆小分子EGFR TKI，選擇性靶向EGFR和HER2（ERBB2）外顯子20插入突變。Mobocertinib及其二種活性代謝

物AP32960和AP32914對抑制EGFR幾乎等效。Gonzalvez的臨床前研究描述了Mobocertinib的結合特性及其對EGFR ex20ins突變細

胞系和腫瘤模型的治療作用。

研究方法

這是一項Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增/擴展研究，擬評估Mobocertinib治療NSCLC患者的安全性、耐受性和治療活性，尤其是對EGFR ex20ins

突變晚期NSCLC的治療活性。劑量遞增研究中確定了Mobocertinib（160mg/d）作為Ⅱ期研究的推薦劑量和最大耐受劑量。擴展期

研究中按照組織學和分子學改變將NSCLC患者分為7個隊列。

研究結果

共136例患者接受任何劑量的Mobocertinib治療，最常見的任何級別的治療相關不良事件（TRAEs；>25%）包括腹瀉（83%）、

惡心（43%）、皮疹（33%）、嘔吐（26%），其中≥3級腹瀉發生率為21%（表1）。

28例（22例為初治，6例既往接受過EGFR TKI治療，但無治療反應）接受Mobocertinib（160 mg/d）治療的EGFR ex20ins

突變NSCLC患者中，研究者評估的ORR為43%（12/28；95%可信區間[CI]：24%～63%），中位DOR達14個月（5.0個月～

未達到），中位PFS為7.3個月（4.4個月～15.6個月）（表2）。

討論

    Mobocertinib是一種不可逆EGFR TKI，通過結構引導平臺設計，特異性地靶向EGFR ex20ins突變，對攜帶EGFR ex20ins突變的經治

轉移性NSCLC顯示出抗腫瘤活性。盡管這項研究只包括了為數不多的患者，但Mobocertinib表現出較高的緩解率（43%）和良好的中位

PFS（7.3個月）。第一和第二代EGFR TKIs研究報告的ORR為8%～27%，中位PFS≈3個月，其他EGFR TKIs，如Poziotinib和奧希替尼

也報告了相似的結果。目前的標準治療方案多西他賽報告的ORR為14%，中位PFS為3個月。Amivantamab是EGFR-MET雙特異性抗體，

一項Ⅰ期研究中39例可評估的進展期EGFR ex20ins突變NSCLC，研究者評估的ORR為36%，中位PFS為8.3個月。盡管機制不同，但

Mobocertinib和Amivantamab似乎具有相似的療效。

Mobocertinib的不良事件與其他EGFR抑制劑相似，主要是胃腸道和皮膚不良事件。40%患者發生發生了≥3級的與Mobocertinib治療

相關的不良事件，其中腹瀉最常見（21%）。這項研究的劑量遞增和早期擴展階段，并無腹瀉預防計劃，后期更新的進食說明允許使用

或不使用低脂飲食，低脂飲食可能改善胃腸道耐受性且對藥代動力學（PK）無影響。管理指南允許在有證據表明腸蠕動頻率增加或1級

腹瀉時進行對癥治療。

Mobocertinib的設計是專門針對難以治療的EGFR ex20ins突變NSCLC，因此Mobocertinib的治療范圍可能較奧希替尼更窄，因為奧

希替尼針對的是更常見的EGFR T790M突變、EGFR外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變。雖然這項研究無法明確EGFR ex20ins

的具體亞型與Mobocertinib療效之間的關系，但在未來研究中可能會呈現某種趨勢。這項研究包括6例既往接受過EGFR TKI治

療無反應的患者，3例證實對Mobocertinib有治療反應，因此我們認為EGFR ex20ins在患者進入研究時仍是驅動突變。Mobocertinib

獲得性耐藥的機制尚不清楚，Mobocertinib是通過與EGFR的半胱氨酸797形成共價而相互作用，因此耐藥的機制可能是C797結合位點

發生突變。這項研究中另有2個隊列分別只納入了初治和經治的轉移性EGFR ex20ins突變 NSCLC患者，接受Mobocertinib治療，

擬進一步確認現有結果。Mobocertinib對基線腦轉移患者的ORR低，提示顱內治療活性有限，因此擴展隊列的入選標準排除了活動性腦

轉移患者。2020年4月，基于這項研究數據，Mobocertinib被美國食品藥品監督管理局（FDA）授予“突破性療法認定”。目前一項全

球Ⅲ期隨機研究正在招募未經治療的EGFR ex20ins突變晚期NSCLC，用以比較一線Mobocertinib與含鉑化療治療的療效和安全性。