BRAF突變是多個實體瘤的重要治療靶點之一，其在黑色素瘤、甲狀腺癌、結直腸癌和NSCLC中的突變率不一。針對不同瘤種的BRAF突變患者，目前分別獲批了不同的靶向治療藥物。如何高效、準確地檢測BRAF突變，指導不同瘤種的患者治療，是臨床分子檢測的重點。

生物學意義

BRAF基因編碼B-RAF蛋白，參與細胞信號調節，生長和生存。常見的BRAF V600E突變導致B-RAF蛋白單體的組成性活化以及后續MEK1和MEK2蛋白的活化，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。此外，還有很多非V600E的BRAF突變，這些變異基因大部分具有相同的功能（但有些沒有）。

臨床意義

BRAF突變在腫瘤中很常見：黑色素瘤的發生率為40-50%，甲狀腺癌發生率為10-70%（取決于組織學類型），結直腸癌中發生率為10%，NSCLC患者中的發生率為3-5%。

常見的BRAF突變

BRAF V600D/E/K/R突變（I類突變）導致強烈激活BRAF激酶活性，組成性活化MAPK通路，且對BRAF和MEK抑制劑敏感。BRAF K601，L597，G464和G469突變是II類突變的代表，這些基因突變位于活化片段或位點，是RAS非依賴性的二聚物。

BRAF G466，N581，D549和D596突變是III類突變的代表，這些基因突變位于結合位點折疊的催化環或DGF基序，基底激酶活性低于野生型BRAF或缺乏激酶活性。

適用腫瘤類型

甲狀腺未分化癌，結直腸癌，皮膚黑色素瘤，原發灶不明的胃腸神經內分泌腫瘤，NSCLC，乳頭狀癌和小腸癌。

目前藥物適應證

達拉非尼（Dabrafenib ）：BRAF V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。

達拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）：

• BRAF V600E或BRAF V600K突變的，合并淋巴結轉移后完全切除的黑色素瘤輔助治療

• BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤

• BRAF V600E突變的轉移性NSCLC

• BRAF V600E突變且無合適局部治療方案的局部晚期或轉移性甲狀腺未分化癌

曲美替尼（Trametinib）：BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。

維莫非尼（Vemurafenib）：BRAF V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。

維莫非尼（Vemurafenib）+考比替尼（Cobimetinib）：BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。

近期的研究結果提示，維莫非尼聯合西妥昔單抗/伊立替康治療BRAF V600突變的轉移性結直腸癌有效（尚未獲批適應證）。

檢測推薦

對于黑色素瘤患者，在開始BRAF抑制劑治療前應該進行BRAF V600E和BRAF V600K突變檢測。

對于NSCLC患者，在開始BRAF抑制劑治療前應該進行BRAF V600E突變檢測。

對于結直腸癌患者，當診斷為轉移性疾病時應該進行BRAF突變檢測以指導治療決策制定。BRAF V600E突變則提示患者接受帕尼單抗和西妥昔單抗治療反應率低；一些指南建議這類患者可以考慮使用維莫非尼。

目前已經有多個方法可以檢測BRAF突變，包括獲批的伴隨診斷以及獲得CLIA認證的實驗室開發的檢測。檢測方法包括基于DNA的檢測和基于抗體的檢測。一些方法僅特異性檢測BRAF V600E突變，而其他方案可以檢測多個BRAF突變。

FDA獲批的伴隨診斷