近年來,新一代抗腫瘤藥物的興起讓腫瘤的治療從細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)代跨越到基于基因組測序的精準(zhǔn)靶向治療新時(shí)代。并且,經(jīng)過充分的臨床證明,分子靶向治療不僅能精準(zhǔn)地“殺滅腫瘤”,而且能延緩腫瘤發(fā)展進(jìn)而延長患者帶瘤生存期,腫瘤患者的終極治療目標(biāo)將從“治愈”轉(zhuǎn)向“慢性病管理”理想狀態(tài),就像有人要一直服用降壓藥、降糖藥一樣,癌癥也可以看作是一種慢性病,只不過是一直服用抗腫瘤藥。以肺癌為例,從前肺癌晚期平均生存時(shí)間只有10個(gè)月左右,現(xiàn)在50%的肺癌晚期患者生存期可以通過一代一代的靶向藥序貫治療達(dá)到三四年。
但是臨床中還是有很多患者對(duì)靶向治療一知半解,不了解它的適應(yīng)癥,潛在風(fēng)險(xiǎn),選擇的時(shí)機(jī)等等,今天,全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將為大家系統(tǒng)的科普,希望給想要選擇靶向治療的病友們答疑解惑,提供幫助。
內(nèi)容大綱:
一,什么是靶向治療?
二,靶向治療與化療有什么區(qū)別?
三,靶向治療的靶標(biāo)是如何確定的?
四,靶向治療分為哪幾類?
五,如何確定自己適不適合靶向治療?
六,靶向治療的局限性有哪些?
七,靶向治療有副作用嗎?
八,目前各類癌癥獲批上市的靶向藥有哪些?
九,哪些靶向藥可以不用檢測靶點(diǎn)?
十,接受靶向治療的最佳時(shí)機(jī)是什么時(shí)間?
一,什么是靶向治療?
所謂靶向治療,是指在細(xì)胞分子水平上,針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn),也就是我們通常說的靶標(biāo),(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子,也可以是一個(gè)基因片段)設(shè)計(jì)相應(yīng)的靶向藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特意選擇致癌位點(diǎn)相結(jié)合,通過干擾參與癌癥生長,發(fā)展和傳播,使腫瘤細(xì)胞特異性死亡,而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞,最終實(shí)現(xiàn)對(duì)不同患者和疾病的精準(zhǔn)治療并取得最佳治療效果!
二,靶向治療與化療有什么區(qū)別?
第一,靶向治療作用于與腫瘤相關(guān)的特定分子靶點(diǎn);而大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)所有快速分裂的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均起作用。
第二,靶向治療是刻意選擇并設(shè)計(jì)作用于特定的分子靶點(diǎn);而大部分化療標(biāo)準(zhǔn)方案則用于殺死細(xì)胞。
第三,靶向治療常常是細(xì)胞抑制劑(cytostatic,也就是說,它們具有細(xì)胞抑制性,阻斷了腫瘤細(xì)胞增殖),而標(biāo)準(zhǔn)化療藥物具有細(xì)胞毒性(cytotoxic,也就是說,它們通過細(xì)胞毒性,直接殺死腫瘤細(xì)胞)。
三,靶向治療的靶標(biāo)是如何確定的?
靶向治療目前是許多抗癌藥物開發(fā)的焦點(diǎn)。而靶向治療研發(fā)成功的先決條件就是要找到良好的靶標(biāo),最理想的靶標(biāo)就是只存在于癌細(xì)胞而不存在正常細(xì)胞。基于這種特異性靶標(biāo)研發(fā)的藥物能達(dá)到最大限度殺滅癌細(xì)胞,同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞沒有傷害的目的。
1,找到最佳靶標(biāo)的一種方法是找出存在于癌細(xì)胞但不存在正常細(xì)胞或在癌細(xì)胞中更豐富的蛋白質(zhì)作為潛在的靶標(biāo),特別這些蛋白還參與細(xì)胞生長或存活。比如人表皮生長因子受體2蛋白(HER-2)。HER-2在一些癌細(xì)胞的表面上以高水平表達(dá)如胃癌和乳腺癌,而已經(jīng)上市的曲妥珠單抗(赫賽汀)正式靶向這種蛋白,效果顯著。
2,另一種方法是確定癌細(xì)胞是否產(chǎn)生促進(jìn)癌癥進(jìn)展的突變(改變)蛋白質(zhì)。例如,細(xì)胞生長信號(hào)蛋白BRAF 在許多黑素瘤中以BRAF V600E存在。Vemurafenib(威羅非尼 Zelboraf?)靶向BRAF V600E。
3,研究人員還研究了癌細(xì)胞中存在的染色體異常,有時(shí),這些染色體異常會(huì)導(dǎo)致融合基因(一種包含兩個(gè)不同基因部分的基因)的產(chǎn)生,其產(chǎn)物稱為融合蛋白,可能會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展。例如,甲磺酸伊馬替尼(Gleevec?)靶向BCR-ABL融合蛋白,該融合蛋白由兩種基因組成,這些基因在一些白血病細(xì)胞中結(jié)合在一起并促進(jìn)白血病細(xì)胞的生長。
四,靶向治療分為哪幾類?
了解了靶向治療的幾種機(jī)理,我們?cè)賮砜聪掳邢蛑委熡心男╊愋汀4蠖鄶?shù)靶向療法是小分子或單克隆抗體。小分子藥物小到可以很容易地進(jìn)入細(xì)胞,所以它們常作用于細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo)。單克隆抗體是不能輕易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物,相反,它們附著在癌細(xì)胞表面的特定目標(biāo)上。
目前,根據(jù)FDA批準(zhǔn)的幾種靶向療法分為激素療法,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑,基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑,凋亡誘導(dǎo)劑,血管生成抑制劑,免疫療法和毒素遞送分子。這里簡單給大家科普下:
激素療法:一些癌癥是依賴激素生長的,比如乳腺癌和前列腺癌,因此阻止身體產(chǎn)生激素或干擾激素的生成就能阻止癌癥。這類藥物包括他莫昔芬和阿比特龍。
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑:一旦癌細(xì)胞接收到特定信號(hào),就會(huì)通過一系列生化反應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)傳遞,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞大量增值分化。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑干擾這種不適當(dāng)?shù)男盘?hào)傳導(dǎo)。
基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑:可以控制基因表達(dá)中起作用的蛋白質(zhì)的功能。
細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑:細(xì)胞凋亡是人體用于去除不需要的或異常細(xì)胞的一種方法,但癌細(xì)胞具有避免細(xì)胞凋亡的策略。細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑可以繞過這些策略導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
血管生成抑制劑:血液供應(yīng)氧氣和營養(yǎng)是腫瘤生長所必需的。干擾血管生成的治療可能阻止腫瘤生長。一些抑制血管生成的靶向療法會(huì)干擾血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的功能,阻斷腫瘤血管生成。比如貝伐單抗。
免疫療法:激活自身免疫系統(tǒng)破壞癌細(xì)胞。一些免疫療法是識(shí)別癌細(xì)胞表面特定分子的單克隆抗體。比如現(xiàn)在被譽(yù)為抗癌神藥的PD-1。
毒素遞送分子:提供有毒分子的單克隆抗體可特異性地導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。一旦抗體與其靶細(xì)胞結(jié)合,與抗體相關(guān)的毒性分子 - 例如放射性物質(zhì)或有毒化學(xué)物質(zhì) - 被細(xì)胞吸收,最終殺死該細(xì)胞。毒素不會(huì)影響缺乏抗體靶標(biāo)的正常細(xì)胞。比如現(xiàn)在新型的抗體偶聯(lián)藥物(T-DM1).
五,如何確定自己適不適合靶向治療?
有些癌癥,大部分患者都可以接受靶向治療 ,比如白血病,大多數(shù)患者都有BCR-ABL融合基因,可以使用在藥神中被廣為人知的救命藥格列衛(wèi)。
而對(duì)于其他癌癥類型,靶向治療的使用僅限于腫瘤具有明確靶標(biāo)的特定基因突變的患者;,必須進(jìn)行基因檢測測試患者的腫瘤組織以確定是否存在合適的靶點(diǎn)。沒有突變的患者不適合,因?yàn)橹委煕]有任何目標(biāo)。關(guān)于基因檢測的相關(guān)問題,大家可以仔細(xì)看看這篇文章:癌癥基因檢測“水很深”,請(qǐng)收藏這份史上最全的指導(dǎo)手冊(cè)(患者版)!
有時(shí),靶向治療是癌癥確診后的首選治療方案,而有時(shí),靶向治療是作為放化療無效,已經(jīng)沒有更好治療方法時(shí)的最后嘗試。最佳的選擇時(shí)間,需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生根據(jù)基因檢測報(bào)告和患者自身的情況判斷。
六,靶向治療有哪些局限性?
雖然靶向藥的效果遠(yuǎn)超化療,副總用也更小,但靶向治療確實(shí)也有一些局限性。
一,容易產(chǎn)生耐藥性。
靶向治療的耐藥性通常分為兩種方式發(fā)生:
靶標(biāo)本身通過突變而改變,使得靶向治療不再對(duì)其有效,
腫瘤找到實(shí)現(xiàn)不依賴于靶標(biāo)的腫瘤生長的新途徑。
解決耐藥的方式有兩種:
聯(lián)合使用靶向治療。例如,最近的研究發(fā)現(xiàn),使用兩種療法靶向細(xì)胞的不同部分的信號(hào)傳導(dǎo)途徑達(dá)拉菲尼和曲美替尼,對(duì)比單獨(dú)使用達(dá)拉菲尼,能顯著其減緩BRAF V600E突變黑色素的疾病進(jìn)展。
另一種方法是將靶向療法與一種或多種傳統(tǒng)化療藥物組合使用。例如,靶向治療曲妥珠單抗(赫賽汀)與多西他賽聯(lián)合治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果更好。
二,發(fā)現(xiàn)靶標(biāo),但是針對(duì)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)方式難以開發(fā)藥物。
典型的例子就是Ras基因,這種信號(hào)蛋白在多達(dá)四分之一的癌癥中發(fā)生突變(并且在大多數(shù)某些癌癥類型中,例如胰腺癌)。但迄今為止,沒有任何可直接靶向Ras信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑。
七,靶向治療的副作用有哪些?
靶向治療的毒性遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)化療藥物,因?yàn)榘┘?xì)胞比正常細(xì)胞更依賴于靶點(diǎn)。但是,靶向治療仍具有顯著的副作用。
其中最常見的副作用是腹瀉和肝臟問題,如肝炎和肝酶升高。
其他副作用包括:
皮膚問題(痤瘡皮疹,皮膚干燥,指甲變化,脫毛)
異常血液凝固和傷口愈合
高血壓
胃腸穿孔(一些靶向治療的罕見副作用)
需要提醒廣大病友注意的是,某些靶向治療的副作用出現(xiàn)預(yù)示著更好的預(yù)后。例如,在用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑厄洛替尼(Tarceva?)或吉非替尼(Iressa?)治療時(shí)發(fā)生痤瘡樣皮疹(類似痤瘡的皮疹)的患者,往往比不發(fā)生皮疹的患者治療效果更好。類似地,在用血管生成抑制劑貝伐單抗治療時(shí)發(fā)生高血壓的患者通常具有更好的預(yù)后。
八,目前各類癌癥獲批上市的靶向藥有哪些?
目前,美國FDA已批準(zhǔn)用于治療各類癌癥的靶向藥如下:(其中一些靶向藥被批準(zhǔn)用于治療多種類型的癌癥),之前Rossy給大家專門整理過一篇靶向藥大全,想了解詳情的可以點(diǎn)擊:癌癥靶向及免疫藥物史上最全大盤點(diǎn)!
肺癌:
貝伐單抗,克唑替尼(Xalkori?) ,厄洛替尼,吉非替尼(IRESSA) ,馬來酸阿法替尼(Gilotrif?) ,色瑞替尼(LDK378 / Zykadia?) ,雷莫蘆單抗(ramucirumab Cyramza?) ,納武單抗(nivolumab Opdivo?),派姆單抗(pembrolizumab Keytruda?),奧希替尼(osimertinib Tagrisso?),耐西妥珠單抗(necitumumab Portrazza?),艾樂替尼(alectinib Alecensa?),阿特珠單抗(atezolizumab Tecentriq?),布加替尼(brigatinib Alunbrig?),曲美替尼(trametinib Mekinist?),達(dá)拉菲尼(dabrafenib Tafinlar?) ),德瓦魯單抗(durvalumab Imfinzi?),達(dá)克替尼(dacomitinib Vizimpro?),勞拉替尼(lorlatinib Lorbrena?),entrectinib ( Rozlytrek?)
乳腺癌:
依維莫司(Afinitor?) ,他莫昔芬(諾瓦得士),托瑞米芬(Fareston?) ,曲妥珠單抗(赫賽汀),氟維司群(FASLODEX) ,阿那曲唑(ARIMIDEX) ,依西美坦(Aromasin?) ,拉帕替尼(TYKERB) ,來曲唑(Femara?),帕妥珠單抗(Perjeta?),ado-trastuzumab emtansine(Kadcyla?),帕博西尼(palbociclib Ibrance?),瑞博西尼(ribociclib Kisqali?),馬來酸來那替尼(Nerlynx?),玻馬西尼(abemaciclib Verzenio?),奧拉帕尼(olaparib Lynparza?) ),阿特珠單抗(atezolizumab Tecentriq?), FAM-曲妥珠單抗deruxtecan-nxki(Enhertu?)
結(jié)直腸癌:
西妥昔單抗(愛必妥),帕尼單抗(Vectibix?) ,貝伐單抗,ZIV-阿柏西普(Zaltrap?) ,瑞戈菲尼(Stivarga?) ,雷莫蘆單抗(Cyramza?) ,nivolumab(Opdivo?) ,易普利姆瑪(Yervoy ?)
膀胱癌:
Atezolizumab(Tecentriq?) ,nivolumab(Opdivo?) ,durvalumab(Imfinzi?) ,avelumab(Bavencio?) , pembrolizumab(Keytruda?) ,erdafitinib(Balversa?) ,enfortumab vedotin-ejfv(Padcev ?)
腦瘤:
貝伐單抗(Avastin?),依維莫司(Afinitor?)
宮頸癌:
貝伐單抗(Avastin?),派姆單抗(Keytruda?)
食管癌:
曲妥珠單抗(赫賽汀),ramucirumab(Cyramza?) , pembrolizumab(Keytruda?)
肝癌:
索拉非尼(Nexavar?),瑞格非尼(Stivarga?),納武單抗(nivolumab Opdivo?),樂伐替尼(Lenvima?),派姆單抗(pembrolizumab Keytruda?),卡博替尼(cabozantinib Cabometyx?),雷莫蘆單抗(ramucirumab Cyramza?)
胰腺癌:
厄洛替尼(Tarceva?),依維莫司(Afinitor?),舒尼替尼(Sutent?),奧拉帕尼(Lynparza?)
頭頸癌:
西妥昔單抗(Erbitux?), 派姆單抗(Keytruda?),納武單抗(Opdivo?)
胃腸間質(zhì)瘤:
甲磺酸伊馬替尼(Gleevec?),舒尼替尼(Sutent?),瑞格菲尼(Stivarga?),avapritinib(Ayvakit?)
神經(jīng)內(nèi)分泌癌:
醋酸蘭瑞肽(Somatuline?Depot),巴文西亞(avelumab Bavencio?),lu 177-dotatate(Lutathera?),iobenguane I 131(Azedra?)
腎癌:
貝伐單抗(Bevacizumab Avastin?),索拉非尼(Nexavar?),舒尼替尼(Sutent?),帕唑帕尼(Votrient?),替西羅莫斯(temsirolimus Torisel?),依維莫司(Afinitor?),阿西替尼(Inlyta?),納武單抗(nivolumab Opdivo?), 卡博替尼(Cabometyx?) ,樂伐替尼(lenvatinib Lenvima?) ,易普利姆瑪(Yervoy?) ,派姆單抗(pembrolizumab Keytruda?) ,巴文西亞(avelumab Bavencio?)
胃癌:
派姆單抗(Keytruda?), 曲妥珠單抗(Herceptin?),雷莫蘆單抗(Cyramza?)
子宮內(nèi)膜癌:
Pembrolizumab(Keytruda?),lenvatinib mesylate(Lenvima?)
卵巢上皮癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌:
貝伐單抗(Bevacizumab Avastin?),奧拉帕尼(olaparib Lynparza?),rucaparib camsylate(Rubraca?),尼拉帕尼(Zejula?)
神經(jīng)母細(xì)胞瘤:
Dinutuximab(Unituxin?)
軟組織肉瘤:
帕唑帕尼(Pazopanib Votrient?), alitretinoin(Panretin?)
皮膚癌:
Vismodegib(Erivedge?),sonidegib(Odomzo?),ipilimumab(Yervoy?),vemurafenib(Zelboraf?),trametinib(Mekinist?),dabrafenib(Tafinlar?),pembrolizumab(Keytruda?),nivolumab(Opdivo?,cobimetinib(Cotellic?),aletretinoin(Panretin? ),avelumab(Bavencio?),encorafenib(Braftovi?),binimetinib(Mektovi?),cemiplimab-rwlc(Libtayo?)
前列腺癌:
卡巴他賽(Jevtana?),恩雜魯胺(Xtandi?),醋酸阿比特龍(Zytiga?),Xofigo?,apalutamide(Erleada?),達(dá)洛魯胺(Nubeqa?)
甲狀腺癌:
卡博替尼(Cometriq?) ,凡德他尼(Caprelsa?) ,索拉非尼(多吉美),lenvatinib甲磺酸酯(Lenvima?) , trametinib(Mekinist?) ,dabrafenib(Tafinlar?)
白血病:
維甲酸(Vesanoid?),甲磺酸伊馬替尼(Gleevec?),達(dá)沙替尼(Sprycel?),尼洛替尼(Tasigna),波舒替尼(Bosulif?),利妥昔單抗(Rituxan?),阿侖單抗(Campath?),ofatumumab(Arz,奧比妥珠單抗(Gazyva?),依魯替尼(Imbruvica?),依德拉西布(Zydelig?),blinatumomab(Blincyto?),venetoclax(Venclexta?),鹽酸ponatinib(Iclusig?),midostaurin(Rydapthib?),依那西德,inotuzumab奧佐米星(Besponsa?) ,tisagenlecleucel(Kymriah?) ,吉妥珠單抗奧佐米星(米羅?) ,利妥昔單抗和人透明質(zhì)酸酶(利妥昔單抗Hycela?) ,ivosidenib(Tibsovo?) ,duvelisib(Copiktra?) ,moxetumomab pasudotox-tdfk(Lumoxiti?),馬來酸格拉斯德布(Daurismo?),吉特利替尼(Xospata?),塔格霍夫USP-erzs(Elzonris?), acalabrutinib(Calquence?)
骨巨細(xì)胞瘤:
Denosumab(Xgeva?)
微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤:
派姆單抗(Keytruda?)
帶有NTRK基因融合的實(shí)體瘤:
拉羅替尼(Vitrakvi?),恩替替尼( Rozlytrek?)
九,哪些靶向藥不需要做基因檢測?
國家衛(wèi)健委之前頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2018 年版)》,明確指出:抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用需在病理組織學(xué)確診后或基因檢測后方可使用。其中也羅列了不需要癌癥基因檢測的常用的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物,如下:
貝伐珠單抗
重組人血管內(nèi)皮抑制素
鹽酸安羅替尼
依維莫斯
雷莫蘆單抗
阿帕替尼
瑞格菲尼
舒尼替尼
依維莫斯
索拉菲尼
樂伐替尼
替西羅莫斯
帕唑帕尼
阿昔替尼
十,什么時(shí)期接受靶向治療最好?
前文提到了,有時(shí),靶向治療是癌癥確診后的首選治療方案,而有時(shí),靶向治療是作為放化療無效,已經(jīng)沒有更好治療方法時(shí)的最后嘗試。最佳的選擇時(shí)間,需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生根據(jù)基因檢測報(bào)告和患者自身的情況判斷。
藥物選擇是個(gè)復(fù)雜的決定,需要考慮病情,患者狀態(tài),療效,副作用,經(jīng)濟(jì),醫(yī)保等綜合因素。總之,好藥不一定要留到最后用,就像熱菜不一定留到最后吃。科學(xué)使用藥物,讓患者活得更久,活得更好,和腫瘤長期共存,才是我們的終極目標(biāo)。