最新版生物標志物丨腫瘤常見分子標志物之BRAF

BRAF生物學意義^[1]

BRAF基因編碼B-RAF，它是一種參與細胞信號傳導，生長和存活的蛋白質。常見的BRAF V600E突變會導致B-RAF單體的組成性活化，并隨后激活MEK1和MEK2，導致的結果就是：增加細胞增殖和抑制細胞凋亡。

BRAF V600變會導致BRAF激酶及其下游信號RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）的持續性激活,引起腫瘤細胞分化增殖、代謝、生長的改變。

RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路

BRAF除了常見V600E突變外還有很多其他的突變形式，其中許多突變具有相同的功能意義（但有些則不然）。

BRAF的臨床意義

通常在患有癌癥的患者中都會發生BRAF突變，比如：

黑色素瘤：40％~60％；

甲狀腺癌：10％~70％（取決于組織學分類）；

結直腸癌（CRC）：10％；

非小細胞肺癌（NSCLC）：3%~5%。

常見BRAF基因突變

BRAF V600D/E/K/R突變（I類突變體）導致BRAF激酶活性的強烈激活，MAPK途徑的組成性激活以及對BRAF和MEK抑制劑的敏感性。

BRAF常見的氨基酸、堿基變化及COSMIC ID號和突變頻率

BRAF K601，L597，G464和G469突變是位于激活區段或P-環和RAS非依賴性二聚體信號中的II類突變體的類型。

BRAF G466，N581，D594和D596突變是位于P-環，催化環或DFG基礎激酶活性中III類突變體的類型，并且具有低于野生型BRAF激酶活性或缺乏BRAF激酶活性。

BRAF的適用腫瘤

甲狀旁腺癌，結直腸癌（CRC），皮膚黑色素瘤，原發性未知的胃腸神經內分泌癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳頭狀癌、小腸癌。

當前FDA批準BRAF藥物適應癥

一、達拉非尼（Dabrafenib）：

· BRAF V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤^[2]。

二、達拉非尼+曲美替尼（Dabrafenib + trametinib）：

· 輔助治療淋巴結轉移切除后BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤患者^[3]；

· BRAF V600E或BRAF V600K突變無法切除或轉移的黑色素瘤^[4,5]。

· BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌^[6,7]。

· BRAF V600E突變的局部進展晚期或轉移性未分化甲狀腺癌（沒有令人滿意的局部治療選擇）^[8]。

三、曲美替尼（Trametinib）：

· BRAF V600E或BRAF V600K突變無法切除或轉移的黑色素瘤^[9]。

四、維莫非尼（Vemurafenib）：

· BRAF V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤^[10,11]。

五、維莫非尼+卡比替尼（Vemurafenib + cobimetinib）：

· BRAF V600E或BRAF V600K突變無法切除或轉移的黑色素瘤^[12]。

最近的數據表明，西妥昔單抗/伊立替康聯合維莫非尼對攜帶BRAF V600 突變的轉移性結直腸癌（mCRC）是有效的（尚未明確）^[13]。

BRAF的檢測建議

對于黑色素瘤患者，應在開始使用BRAF抑制劑治療前進行BRAF V600E和BRAF V600K的檢測。

對于非小細胞肺癌患者，應在開始使用BRAF抑制劑治療前進行BRAF V600E檢測。

對于結直腸癌患者，BRAF突變的檢測應在診斷腫瘤轉移時進行，這可以用來指導后續的治療決策。BRAF V600E突變表示對帕尼單抗（panitumumab）和西妥昔單抗（cetuximab）的響應率低；一些指南建議為這些患者增加使用維莫非尼。

BRAF的檢測有多種檢測方法可供選擇，包括已批準的伴隨診斷產品和經過CLIA認證開發用于BRAF檢測的實驗室；基于DNA的檢測和基于抗體的檢測都是可行的；一些專為BRAF V600E突變而開發設計的檢測方法，以及其他可以檢測多種BRAF突變的檢測方法^[14]。

FDA批準BRAF伴隨診斷產品

FoundationOne CDx：基于NGS檢測平臺，檢測的樣本類型為腫瘤組織FFPE樣本，檢測包含BRAF在內的324個基因，是NSCLC（達拉非尼+曲美替尼）、黑色素瘤（達拉非尼；曲美替尼/卡比替尼+維莫非尼；維莫非尼）臨床用藥伴隨診斷產品。

Oncomine Dx Target Test：基于NGS檢測平臺，檢測的樣本類型為腫瘤組織FFPE樣本，定性檢測包含BRAF在內的23個基因單核苷酸變異，是NSCLC（達拉非尼+曲美替尼）臨床用藥伴隨診斷產品。

THxID BRAF Kit：基于實時熒光定量PCR檢測平臺，定性檢測BRAF V600E和V600K，是黑色素瘤的達拉非尼（V600E）和曲美替尼（V600E/V600K）臨床用藥伴隨診斷產品。

cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test：基于實時熒光定量PCR檢測平臺，定性檢測BRAF V600E，是黑色素瘤的維莫非尼臨床用藥伴隨診斷產品

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